2025年3月11日，Arvinas和輝瑞共同宣布了ARV-471的3期VERITAC-2臨床試驗結(jié)果，結(jié)果顯示其雖在ESR1突變中發(fā)揮了非常不錯的療效，但對于ESR1野生型患者卻敗下陣來。
2025年6月2日，ARV-471在2025年ASCO大會上首次公布了其臨床Ⅲ期的詳細(xì)報告，進(jìn)一步驗證了其在ESR1突變的有效性與安全性，顯著優(yōu)于氟維司群（標(biāo)準(zhǔn)療法）。
2025年6月6日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）就收到了ARV-471的上市申請，用于治療既往接受過內(nèi)分泌治療的“ER陽性/HER2陰性、ESR1突變”的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，標(biāo)志著PROTAC這一創(chuàng)新療法成功走出了臨床階段。
20年來，PROTAC這個備受關(guān)注的創(chuàng)新藥技術(shù)，有過被追捧的日子，也有過被看低的時候，如今首款PROTAC的上市已然在即，ARV-471仍是ESR1突變?nèi)橄侔╊I(lǐng)域全面超越傳統(tǒng)療法的里程碑產(chǎn)品，有望在未來繼續(xù)重塑整個乳腺癌治療格局！
為什么
PROTAC能超越傳統(tǒng)療法？
乳腺癌作為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，根據(jù)其致病基因類型大致分為四種，即Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達(dá)型與三陰型，其中雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌占比最高（70%左右），理論上應(yīng)是乳腺癌中最大的細(xì)分市場。
數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理
同時，由于ER陽性乳腺癌對激素的嚴(yán)格依賴，臨床上HER-2單抗、PD-1單抗等熱門新藥的整體效果不佳，指南中建議的治療藥物主要為常規(guī)內(nèi)分泌藥物與CDK4/6抑制劑兩大類。
其中，能直接抑制ER信號通路的療法又可細(xì)分為三類，即芳香化酶抑制劑，選擇性ER調(diào)節(jié)劑和選擇性ER下調(diào)劑。
芳香化酶抑制劑：可阻斷雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，將抑制絕經(jīng)后女性體內(nèi)90%以上殘留的雌激素。代表藥物有來曲唑、依西美坦等。
選擇性ER調(diào)節(jié)劑通過與雌激素受體形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而使腫瘤細(xì)胞的生長受到抑制。代表藥物有他莫昔芬（TAM）、托瑞米芬。
選擇性ER下調(diào)劑（SERDS）則是通過下調(diào)ER水平和活性，全面抑制ER信號通路，代表藥物為氟維司群。
更關(guān)鍵的是，這幾類藥物對于初治型患者的療效相對顯著，Luminal A型5年生存率接近95.0%、Luminal B型5年生存率接近了77.5%，因此對于該類患者而言，其臨床需求重點已不再局限于“無藥可用”，反而是如何進(jìn)一步提高該疾病乳腺癌的生存周期，即將5年生存率指標(biāo)提升至10年生存率。而這其中首先需要解決的就是上述藥物后續(xù)的耐藥性問題。
而近年來，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，多個新型ER靶點藥物涌現(xiàn)，其中備受追捧的PROTAC技術(shù)在ER+乳腺癌領(lǐng)域展現(xiàn)出無限的治療潛力，就為解決ER+乳腺癌耐藥難題提供了一種全新的思路。
三大優(yōu)勢
奠定PROTAC的獨特性
原則上來講，PROTAC就像是“房產(chǎn)中介”，其一端與目標(biāo)蛋白結(jié)合，另一端與細(xì)胞內(nèi)的E3泛素連接酶結(jié)合，將一個個需要“出售房產(chǎn)”腫瘤細(xì)胞打上標(biāo)記，然后蛋白酶體就會將這些被標(biāo)記的蛋白分解掉（買下來）。
其與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比，在機(jī)制上實現(xiàn)了三大突破：
首先，與傳統(tǒng)小分子抑制劑基于“占據(jù)驅(qū)動”的作用機(jī)制不同，PROTAC遵循“事件驅(qū)動”機(jī)制，與靶蛋白的結(jié)合也并不局限于占據(jù)蛋白的“結(jié)合口袋”，理論上，只要與靶蛋白任意部位結(jié)合，便能實現(xiàn)整個靶蛋白的降解，而非單純抑制其功能。
其次，在常規(guī)小分子抑制劑治療過程中，當(dāng)靶蛋白發(fā)生突變時，可能導(dǎo)致小分子與靶蛋白的結(jié)合受阻，進(jìn)而產(chǎn)生對突變體的耐藥性，而PROTAC與靶蛋白的結(jié)合不受此類突變影響，因此其在應(yīng)對小分子耐藥性方面具備顯著優(yōu)勢。
最后，不同于傳統(tǒng)小分子抑制劑的劑量依賴性，PROTAC可以在引發(fā)蛋白降解后即從復(fù)合物中分離，并進(jìn)入下一個催化循環(huán)，理論上可在較低濃度下實現(xiàn)大部分靶蛋白的降解，藥物作用效率高，有望延長藥物作用時間。在ARV-471一項Ib期聯(lián)合哌柏西利研究中，其ESR1突變亞組中位PFS達(dá)13.7個月，反應(yīng)持續(xù)時間14.6個月。
從這方面來看，PROTAC已不僅僅是一款創(chuàng)新藥種類，更像是一項可組合的技術(shù)，將重新定義耐藥性乳腺癌治療。
自證之路
ARV-471邁入上市之路
作為臨床進(jìn)度最快的PROTAC產(chǎn)品，ARV-471背負(fù)的既有醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)對PROTAC技術(shù)的期待，也有眾多ESR1突變耐藥乳腺癌的希望。
在其關(guān)鍵的VERITAC-2三期臨床試驗中，Vepdegestrant展現(xiàn)出令人振奮的療效數(shù)據(jù)。這項涉及全球25個國家、624名患者的開放標(biāo)簽研究，專門針對曾接受CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療后仍進(jìn)展的難治性患者。
實驗中，270名攜帶ESR1突變的患者中，對比了ARV-471與氟維司群的臨床有效性與安全性，結(jié)果顯示ARV-471的多項數(shù)據(jù)均明顯優(yōu)于后者。
ARV-471 VS 氟維司群的III期臨床效據(jù)
數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理
其中，ARV-471的中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)5個月，顯著優(yōu)于氟維司群對照組的2.1個月，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低43%；實驗組客觀緩解率（ORR）達(dá)18.6%，是對照組的4倍多（4.0%）；臨床獲益率（CBR）達(dá)42.1%，同樣顯著高于對照組的20.2%。
安全性方面，Vepdegestrant表現(xiàn)出良好的耐受性。最常見的不良反應(yīng)為疲勞（26.6%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（14.4%）等，大多為1-2級。僅2.9%患者因不良反應(yīng)停藥，這一數(shù)據(jù)與對照組相當(dāng)（0.7%）。
綜合而言，ARV-471最大意義并非替代部分臨床療法，而是破解了ESR1突變耐藥困境，滿足其迫切的臨床需求。
紛至沓來
乳腺癌PROTAC繼續(xù)進(jìn)軍
在乳腺癌領(lǐng)域中，當(dāng)初ARV-471是第一個進(jìn)入臨床期研發(fā)階段的PROTAC藥物，如今去其多半又是第一個獲批上市的PROTAC藥物，它的問世，猶如一塊投入平靜湖面的巨石，在乳腺癌治療領(lǐng)域激起了層層漣漪，產(chǎn)生了深遠(yuǎn)且廣泛的影響。
更關(guān)鍵的是，在ARV-471仍有眾多PROTAC創(chuàng)新療法還在積極推進(jìn)中。
部分乳腺癌PROTAC管線與臨床階段
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、藥智咨詢整理
其中，繼ARV-471之后，乳腺癌PROTAC領(lǐng)域幾乎被中國藥企所占領(lǐng)，恒瑞醫(yī)藥、海創(chuàng)醫(yī)藥與冰洲石生物正是其中顯著代表。
恒瑞醫(yī)藥：HRS-1358
HRS-1358是恒瑞醫(yī)藥自研的一款ER靶點PROTAC新藥，其能夠強(qiáng)效且高選擇性地降解ER，抑制ER轉(zhuǎn)錄活性及下游信號，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。其也是嚴(yán)格對標(biāo)ARV-471的一款PROTAC產(chǎn)品。
圖注：左為ARV-471結(jié)構(gòu)式；右為預(yù)估HRS-1358的結(jié)構(gòu)式
圖片來源：Innodrugs
2022年11月，該藥首次獲批開展臨床試驗。
2024年7月，HRS-1358獲批開啟了與新型高選擇性CDK4/6抑制劑羥乙磺酸達(dá)爾西利片的聯(lián)合臨床試驗。
2024年10月，HRS-1358獲批開啟了聯(lián)合HRS-2189（選擇性CDK4抑制劑）和HRS-6209用于惡性腫瘤的治療。
目前，該藥已處于臨床I/Ⅱ期階段，整體進(jìn)度略低于其另一款A(yù)R靶點PROTAC新藥HRS-5041，截至2024年，HRS-1358相關(guān)項目累計投入研發(fā)費用已超過7300萬元。
冰洲石生物：AC682/AC699
作為國內(nèi)少數(shù)專注PROTAC技術(shù)的創(chuàng)新企業(yè)，成立于國內(nèi)創(chuàng)新藥開始萌芽的2015年，誕生之初就聚焦于“AI+醫(yī)藥研發(fā)”方向，旨在使用AI技術(shù)賦能的藥物研發(fā)環(huán)節(jié)包括靶點發(fā)現(xiàn)、苗頭化合物識別和驗證、先導(dǎo)化合物的識別、優(yōu)化和臨床選擇，是一家典型的醫(yī)藥研發(fā)型企業(yè)。
在PROTAC技術(shù)方向，冰洲石生物一共有4款PROTAC管線進(jìn)入了臨床，其分別是AC0699、AC0682，AC0176，AC0676，其中AC0699與AC0682為靶向ER，AC0176為靶向AR，AC0676則是靶向BTK。
圖片來源：冰洲石生物官網(wǎng)
目前，AC0699與AC0682作為ERα嵌合降解劑，正處于I期臨床試驗中。2024年6月，ASCO大會上AC699單藥治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的I期研究初步結(jié)果得以公布，其客觀緩解率（ORR）為21%，其中ESR1突變患者的ORR達(dá)到了50%。被投資者認(rèn)為具有成為領(lǐng)域內(nèi)BIC藥物的潛力。
而根據(jù)其過往與Evommune進(jìn)行人工智能藥物研發(fā)合作的經(jīng)歷來看，其根本上是一家兼具自主研發(fā)與技術(shù)服務(wù)商的多維角色，至少短期內(nèi)其管線后續(xù)發(fā)展（如臨床后期研究、商業(yè)化）都不太可能獨自承擔(dān)，此次PROTAC的成藥性驗證，對其而言或許也不失為開拓License-out的大好機(jī)會。
海創(chuàng)醫(yī)藥：HP-518/HP-568
海創(chuàng)醫(yī)藥作為國內(nèi)擁有PROTAC靶向蛋白降解技術(shù)平臺的優(yōu)質(zhì)Biotech企業(yè)，其自2016年起開始建設(shè)PROTAC技術(shù)平臺，在多個腫瘤靶點進(jìn)行PROTAC新藥開發(fā)，目前一共擁有兩款臨床階段的PROTAC產(chǎn)品，分別是靶向“AR”的HP-518與靶向“ER”的HP-568。
圖片來源：海創(chuàng)醫(yī)藥官網(wǎng)
HP518作為中國首款進(jìn)入臨床階段的口服AR PROTAC在研藥物，具有解決AR突變前列腺癌耐藥性的潛力。在早期動物實驗中，其對野生型AR及恩扎盧胺耐藥的變異AR都有很高的降解活性，開發(fā)的主要適應(yīng)癥方向為前列腺癌與乳腺癌。目前，該藥的I期臨床試驗在澳大利亞開展，用于AR陽性三陰乳腺癌并獲美國FDA授予快速通道認(rèn)定。
HP568作為海創(chuàng)醫(yī)藥新的一款靶向ER的PROTAC藥物，擬與HP518形成差異化競爭，用于治療雌激素受體陽性和人表皮生長因子受體2陰性的晚期乳腺癌（ER+/HER2-晚期乳腺癌）。早期臨床前研究結(jié)果顯示，HP568通過特異性催化ERα發(fā)生蛋白酶體依賴的快速降解發(fā)揮其抗增殖活性，HP568對ERα野生型（wild-type,WT）蛋白和臨床常見的ERα突變蛋白均具有極強(qiáng)的降解活性。目前，該藥已進(jìn)入臨床I期階段。
當(dāng)然，PROTAC技術(shù)的布局方向絕不局限于乳腺癌領(lǐng)域，在其他腫瘤、免疫和炎癥性疾病中，其也擁有不俗的實力，其整體進(jìn)度反而略優(yōu)于乳腺癌，比如：
百濟(jì)神州靶向BTK的BGB-16673，已于2025年2月啟動了治療BTK和BCL-2經(jīng)治CLL的3期研究，是目前全球PROTAC在研管線中僅次于ARV-471的存在。
賽諾菲靶向IRAK4的KT-474目前已處于2期臨床開發(fā)階段，用于治療化膿性汗腺炎（HS）和特應(yīng)性皮炎（AD）。
Nurix靶向BTK的NX-5948，目前也已處于1b/2期臨床開發(fā)階段，擬用于治療復(fù)發(fā)/難治性華氏巨球蛋白血癥。
總體來看，目前PROTAC領(lǐng)域中進(jìn)入臨床階段的在研管線靶點超過10個，AR與BTK是目前整體最快的兩個靶點，同時也是新藥布局最高的靶點領(lǐng)域之一，而目前受ARV-471上市申請的事件影響，其成藥性驗證成功無異于是一劑PROTAC領(lǐng)域的強(qiáng)心針，有望為后續(xù)諸多管線帶來更多的目光，尤其是資本。
展望
PROTAC能否繼續(xù)進(jìn)階
盡管短期來看PROTAC技術(shù)的前景似乎一片光明，尤其是如今首款PROTAC產(chǎn)品的成藥性驗證成功，但其實PROTAC作為一項新興技術(shù)療法，背后仍有諸多挑戰(zhàn)需要面臨，比如：
生物利用度難題：口服PROTAC分子需要克服細(xì)胞膜屏障，確保有效細(xì)胞內(nèi)遞送。
組織特異性局限：目前PROTAC依賴的E3連接酶（如CRBN和VHL）在全身廣泛表達(dá)，可能帶來脫靶風(fēng)險。
劑量效應(yīng)復(fù)雜性：與傳統(tǒng)藥物不同，PROTAC可能呈現(xiàn)“鉤狀效應(yīng)”，與劑量非線性關(guān)系，這既是優(yōu)點也是缺點。
療效有限：當(dāng)前研究中，ESR1突變患者的中位PFS為5個月，但僅比氟維司群對照組的數(shù)據(jù)高2月，臨床替代意義不那么明顯，仍有巨大的提升空間。
對此，醫(yī)藥研究者正在積極探尋PROTAC的進(jìn)階療法，包括開發(fā)新型E3連接酶配體以提高組織特異性、采用抗體偶聯(lián)降解劑（DAC）技術(shù)實現(xiàn)精準(zhǔn)遞送、無連接子PROTAC、RIPTAC、PROTAB等等。
以抗體偶聯(lián)降解劑（DAC）為例，其是將靶向蛋白降解劑與單克隆抗體通過連接子偶聯(lián)起來的新分子模式。與傳統(tǒng)ADC產(chǎn)品有著相似的結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制，唯一的不同就是有效載荷從細(xì)胞毒性藥物變成了PROTAC。
而DAC新分子之所以被稱為PROTAC的進(jìn)階療法，其主要由于其兼具了PROTAC的催化特性與ADC的組織特異性，原則上DAC能在較低劑量下實現(xiàn)有效地降解目標(biāo)蛋白，既克服了靶向降解劑靶向性不足，也克服了ADC的高毒藥物的毒性局限性，更關(guān)鍵的是其還擁有了耐藥性回避與更廣泛的適用性。
事實上，近年來已有不少企業(yè)開始布局這一創(chuàng)新技術(shù)療法，但整體進(jìn)展緩慢且失敗率較高，比如艾伯維的ABBV-787，而其發(fā)展緩慢的原因則主要受限于PROTAC領(lǐng)域本身的發(fā)展未得到臨床充分驗證。而目前，隨著首款PROTAC分子成功走出臨床，后續(xù)基礎(chǔ)技術(shù)領(lǐng)域的研究深入，DAC發(fā)展或許有望進(jìn)一步提速。
小結(jié)
總結(jié)而言，ARV-471的上市標(biāo)志著PROTAC技術(shù)從實驗室走向臨床的里程碑，為ER+乳腺癌患者，尤其是ESR1突變耐藥群體提供了突破性的治療選擇。
盡管其療效（中位PFS 5個月）的數(shù)據(jù)并未達(dá)到跨越性增長，但通過?催化降解ER蛋白?的機(jī)制革新，PROTAC已證明其解決耐藥性難題的獨特價值。
未來，隨著中國藥企（如恒瑞的HRS-1358、冰洲石的AC699）加速布局，以及?DAC技術(shù)?對組織特異性的優(yōu)化，PROTAC有望進(jìn)一步穩(wěn)固其“耐藥后線療法”的基石地位，并逐步向一線治療逐步前行，甚至是在全腫瘤領(lǐng)域中全面開花。
當(dāng)然，作為創(chuàng)新療法的一員，其遼闊未來的另一面也是其面臨的巨大挑戰(zhàn)，比如生物利用度困難與組織特異性局限等問題，未來，希望在基礎(chǔ)研究水平上漲的助力之下，PROTAC能成為下一個十年乳腺癌“去耐藥化”的核心驅(qū)動力，最終實現(xiàn)從“延長生存”到“功能性治愈”的愿景。
