對(duì)于醫(yī)藥領(lǐng)域而言，決定一款創(chuàng)新藥市場(chǎng)空間的因素主要有二，即患者規(guī)模與支付意愿，這一點(diǎn)在全球新藥普遍集中于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等領(lǐng)域就明顯可以看出。

而在上述兩者之外，結(jié)直腸癌的市場(chǎng)空間卻也似乎同樣不遜色。

數(shù)據(jù)來源：全球衛(wèi)生組織報(bào)告（點(diǎn)擊查看大圖）

就發(fā)病率而言，結(jié)直腸癌發(fā)病率居全球第三，占所有癌癥數(shù)量的10%，雖次于肺癌與乳腺癌，但數(shù)量差距卻并不大，同時(shí)，近年來結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率均呈明顯上升趨勢(shì)，過去10年間，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率增長(zhǎng)126%，年均增長(zhǎng)9.5%。

就死亡率而言，結(jié)直腸癌作為世界上癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，其極大地刺激了患者的支付意愿。

可為什么明明理論上應(yīng)該擁有強(qiáng)大市場(chǎng)空間的結(jié)直腸癌新藥，為何其整體格局上并未表現(xiàn)得如肺癌與乳腺癌那么光亮？屬于結(jié)直腸癌新藥的未來又何時(shí)能至？

治療局限

藥物治療更顯重要

首先，消化道腫瘤不同于肺癌、肝癌、淋巴癌等，其手術(shù)治療的難度與代價(jià)都更低，因此在結(jié)直腸癌的歷年治療中，理論上手術(shù)切除應(yīng)該是其最主要的根治手段。

但實(shí)際情況上，結(jié)直腸癌患者的5年生存率普遍維持在65%左右，局部(未擴(kuò)散）5年生存率雖可高達(dá)90%，但區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年生存率卻分別只有71%與14%。

這是因?yàn)?，結(jié)直腸癌的早期大多沒有明顯癥狀，以至于臨床上超85%的確診患者普遍均為中晚期，早期識(shí)別診斷能夠徹底治愈的結(jié)直腸癌患者不足15%，這就導(dǎo)致本是根治有效的手術(shù)治療在實(shí)際臨床中的應(yīng)用場(chǎng)景極為受限。

因此，臨床上迫切需要手術(shù)治療之外，能針對(duì)晚期、耐藥性、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性與治療副作用等痛點(diǎn)的治療手段，最終迫使醫(yī)學(xué)界加速探索新藥研發(fā)與治療策略的創(chuàng)新。

50年新藥沉寂

結(jié)直腸癌藥物治療的歷史

在過去結(jié)直腸癌腫瘤藥發(fā)展的60年歷史中，可主要分為五大治療階段，前40年里主要為傳統(tǒng)治療與化療，代表藥物為5-FU、伊立替康、卡培他濱、奧沙利鉑等；而近20余年結(jié)直腸癌治療快速發(fā)展，大量創(chuàng)新藥物研究涌現(xiàn)，靶向治療、免疫治療逐漸成為新的治療手段，結(jié)直腸癌治療也分別進(jìn)入了靶向藥時(shí)代、免疫治療時(shí)代與小分子靶向藥時(shí)代。

數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

而更關(guān)鍵的是，一系列創(chuàng)新療法的出現(xiàn)，也正是結(jié)直腸癌治療中對(duì)臨床需求的不斷滿足，推動(dòng)了結(jié)直腸癌治療格局的不斷成長(zhǎng)。

毒副作用-由化療轉(zhuǎn)向靶向治療

在結(jié)直腸癌的傳統(tǒng)治療上，一系列化療藥物極易引發(fā)骨髓抑制、神經(jīng)毒性及腸道損傷，強(qiáng)大的副作用導(dǎo)致患者的依從性與治療意愿均明顯下降，因此如何平衡療效與安全性成為重點(diǎn)，在此情況下，以西妥昔為首的靶向藥物誕生，極大地解決了相關(guān)難題。

耐藥性困境-由靶向治療轉(zhuǎn)向免疫治療

曾經(jīng)，西妥昔單抗等靶向藥物的應(yīng)用為結(jié)直腸癌治療帶來了曙光，但過程中卻約有40%的RAS野生型患者因繼發(fā)性耐藥導(dǎo)致治療失敗，研究發(fā)現(xiàn)KRAS/BRAF突變、HER2擴(kuò)增、MET激活等分子機(jī)制推動(dòng)耐藥性形成，此外，腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞（如Treg、MDSCs）進(jìn)一步削弱藥物滲透與療效，而以帕博利珠單抗為首的免疫治療出現(xiàn)，使其與靶向治療雙劍合璧，鎖定癌細(xì)胞的致命弱點(diǎn)的同時(shí)，還能喚醒身體沉睡的抗癌力量，開創(chuàng)出了精準(zhǔn)抗癌的新紀(jì)元。

技術(shù)+靶點(diǎn)

結(jié)直腸癌新藥的創(chuàng)新之路

據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，目前全球“活躍”在研結(jié)直腸癌管線（包括上市藥品）共計(jì)271款，其中有23款新藥獲批上市，各自針對(duì)的適應(yīng)癥存在較大差別；其次，有四款新藥處于注冊(cè)申請(qǐng)階段，有31款新藥進(jìn)入了臨床Ⅲ期，119款新藥處于臨床Ⅱ期，94款新藥處于臨床I期，至于臨床前與臨床申請(qǐng)階段管線，由于無法判斷活躍情況，故不在統(tǒng)計(jì)范圍內(nèi)。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、藥智咨詢整理

技術(shù)創(chuàng)新：ADC、雙抗前途無量

對(duì)于技術(shù)方向而言，271款活躍新藥管線中，化藥的整體占比最高，共有115款活躍新藥在研，其次是單抗、雙抗與ADC三個(gè)當(dāng)今熱門的技術(shù)方向，分別有53款、22款與16款新藥在研；最后，TIL細(xì)胞、CAR-T、多肽等技術(shù)方向數(shù)量則多呈現(xiàn)個(gè)位趨勢(shì)，布局企業(yè)數(shù)量較少。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、藥智咨詢整理

其中，ADC作為近年來腫瘤治療領(lǐng)域蓬勃發(fā)展的重要領(lǐng)域，其通過將單克隆抗體與強(qiáng)效的細(xì)胞毒性藥物結(jié)合，有助于提升療效。是結(jié)直腸癌在研新藥中最被寄予厚望的技術(shù)方向。目前，全球尚無任何一款A(yù)DC產(chǎn)品獲批用于治療結(jié)直腸癌，僅有16款相關(guān)活躍ADC適應(yīng)癥在研。

其中，除常規(guī)的HER2 ADC之外，CEACAM5 ADC與c-Met ADC是目前最被寄予厚望的ADC創(chuàng)新方向，有望在結(jié)直腸癌領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)最終價(jià)值。

CEACAM5 ADC

CEACAM5屬于免疫球蛋白超家族黏附分子，且是CEA家族成員，通過其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域參與細(xì)胞間的黏附，維持組織的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定，在腫瘤中通過癌細(xì)胞及間質(zhì)、免疫細(xì)胞間相互作用參與腫瘤增殖、存活、轉(zhuǎn)移及免疫逃逸等多種發(fā)生、發(fā)展機(jī)制。

CEACAM5通常過表達(dá)于結(jié)直腸癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和卵巢癌以及人類胚胎和胎兒發(fā)育的早期階段（9~14周)，而在成年人正常上皮細(xì)胞表達(dá)有限，可見于成熟腸上皮細(xì)胞頂端表面，但通常為弱/中表達(dá)，因此是結(jié)直腸癌的一個(gè)理想治療靶點(diǎn)。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

目前，全球范圍內(nèi)共有3款CEACAM5 ADC擁有結(jié)直腸癌適應(yīng)癥在研，分別是SurgiMab的SGM-101、默克的M9140以及賽諾菲的PF-08046050，其中在2024年ASCO大會(huì)上，M9140首次公布了Ⅰ期劑量爬坡的臨床研究，中位PFS能夠達(dá)到6.7個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過標(biāo)準(zhǔn)三線藥物治療。

c-Met ADC

c-Met（MET蛋白）常過度表達(dá)于多種晚期實(shí)體瘤，但目前還沒有針對(duì)c-Met過表達(dá)結(jié)直腸癌的療法獲批。ABBV-400是一種新型靶向ADC，由c-Met抗體Telisotuzumab與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑有效載荷共軛而成。

目前，該領(lǐng)域全球范圍內(nèi)僅有艾伯維的ABBV-400一款新藥明確擁有結(jié)直腸癌適應(yīng)癥，其余20余款c-Met ADC的適應(yīng)癥均集中于非小細(xì)胞肺癌、胃癌以及實(shí)體瘤層面。2024年ASCO大會(huì)上，該藥展示了來自結(jié)直腸癌的劑量ESC和擴(kuò)增（EXP）隊(duì)列的數(shù)據(jù)，多項(xiàng)數(shù)據(jù)取得優(yōu)勢(shì)。

而在系列新型療法中，TIL細(xì)胞、CAR-T、多肽等療法已有部分管線在臨床階段取得初步成效。

• TIL療法中，其主要通過從腫瘤組織中分離出腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞，并在體外進(jìn)行培養(yǎng)和擴(kuò)增，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，其目前在結(jié)直腸癌上進(jìn)展較快的代表管線有沙礫生物的GT307、Turnstone的TIDAL-01等。

• CAR-T療法中，其主要從患者的血液中提取T細(xì)胞，并在體外對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行基因改造，裝上識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原的“嵌合抗原受體”（CAR）。然后經(jīng)歷擴(kuò)增、回輸之后，CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)一旦存活，將繼續(xù)繁殖，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的攻擊。目前其主要應(yīng)用于惡性血液腫瘤，但在GCC靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)之后，該療法在結(jié)直腸癌領(lǐng)域也有了重要潛力，目前南京凱地生物的KD-025、Carina的CNA-3103在結(jié)直腸癌適應(yīng)癥的臨床研究已進(jìn)入了臨床II期間，領(lǐng)先全球。
  

• PROTAC方面，其作為一種異雙功能分子，一端連接結(jié)合靶蛋白的配體，另一端連接E3連接酶的配體，中間通過合適的Linker相連。結(jié)構(gòu)上與ADC有些類似，但其有效性卻并非靠細(xì)胞毒性藥物來完成，而是最終形成的三元復(fù)合物給靶蛋白打上泛素化的標(biāo)簽，泛素化的蛋白被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體識(shí)別并降解。其腫瘤應(yīng)用上，現(xiàn)階段主要針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、血液腫瘤與部分自免疾病，其在結(jié)直腸癌領(lǐng)域的涉及較少，僅安斯泰來的ASP-3082一款新藥涉及，同時(shí)該藥還是全球首個(gè)且唯一進(jìn)入臨床階段的KRAS G12D蛋白降解藥物，有望成為同類首創(chuàng)藥物。
  

總體而言，從結(jié)直腸癌目前技術(shù)趨勢(shì)上來看，一方面，隨著單抗逐漸走下神壇，生物靶向藥領(lǐng)域的ADC、雙抗正在逐漸走向前臺(tái)，雖目前這些創(chuàng)新技術(shù)領(lǐng)域在結(jié)直腸癌領(lǐng)域，無論是靶向方向還是臨床進(jìn)度均還未取得階段性成果（如首款上市），但同質(zhì)化新藥趨勢(shì)之下，兩者卻是企業(yè)宣傳差異化發(fā)展的不二之選，而借ADC理念、平臺(tái)及技術(shù)，未來也有望進(jìn)一步精準(zhǔn)升級(jí)藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，使更多新型的抗體偶聯(lián)藥物有望開展研究并應(yīng)用于結(jié)直腸癌的臨床治療。

靶點(diǎn)創(chuàng)新

成熟靶點(diǎn)優(yōu)化+新靶點(diǎn)開拓同步進(jìn)行

就靶點(diǎn)方向而言，作為目前結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療的基本原則，目前領(lǐng)域內(nèi)已有很多相對(duì)成熟的治療靶點(diǎn)，比如EGFR、VEGF、BRAF等，同時(shí)這類成熟靶點(diǎn)也是目前活躍在研管線中管線數(shù)量最多的存在。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)顯示，271款活躍新藥管線中，EGFR靶點(diǎn)相關(guān)管線最多，共有26款活躍在研新藥涉及；其次是PD-1、KRAS、VEGF與BRAF等靶點(diǎn)方向，分別涉及25款、21款與15款新藥；最后，CTLA4、HER2、CD3等靶點(diǎn)也同樣有不少管線涉及。

目前，結(jié)直腸癌新藥在研圍繞靶點(diǎn)共有兩個(gè)主要優(yōu)化方案，一者是通過對(duì)已成熟的靶點(diǎn)進(jìn)行藥物改良優(yōu)化組合策略；二者則是通過挖掘新的靶點(diǎn)，增加未來可用“武器”。

在成熟靶點(diǎn)優(yōu)化上，由于結(jié)直腸癌是EGFR信號(hào)高度依賴的上皮性腫瘤，EGFR靶點(diǎn)可謂RAS/RAF野生型左半腸癌治療的基石藥物，因此優(yōu)化在研療法中，以EGFR多樣化組合來推進(jìn)創(chuàng)新療法進(jìn)展的代表意義最顯著，例子有EGFR+MET、EGFR+CD28。

EGFR+MET：MET擴(kuò)增是目前抗EGFR單抗的重要耐藥機(jī)制之一。因此EGFR/MET雙特異性抗體成為解決現(xiàn)有療法的潛力手段，目前強(qiáng)生的Amivantamab與岸邁生物的EMB-01是唯二涉及的管線。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

2024年ASCO大會(huì)上，Amivantamab的早期臨床研究結(jié)果公布，結(jié)果提示EGFR/MET雙抗在抗EGFR單抗經(jīng)治/未經(jīng)治的腸癌患者中均表現(xiàn)出較好的療效。

EGFR+CD28：MSS型結(jié)直腸癌是一類免疫耐藥的“冷腫瘤”，如何通過聯(lián)合治療腫瘤免疫微環(huán)境提高免疫治療獲益是長(zhǎng)期以來的探索策略，EGFR+CD28的雙特異性抗體通過橋接EGFR表達(dá)的腫瘤細(xì)胞與T細(xì)胞并提供T細(xì)胞共刺激信號(hào)而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。目前，該領(lǐng)域涉及企業(yè)不多，僅有再生元的REGN-7075與爍星生物SM-2275有所涉及，適應(yīng)癥圍繞實(shí)體瘤進(jìn)行。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

不過該領(lǐng)域目前進(jìn)展程度不太理想，REGN7075的首次人體1/2期臨床研究中雖納入了部分結(jié)直腸癌患者，但其ORR僅為5.9%，DCR也僅達(dá)到29.4%，整體任重而道遠(yuǎn)。

在新靶點(diǎn)挖掘上，目前針對(duì)某些特殊靶點(diǎn)突變類型，結(jié)直腸癌領(lǐng)域也迎來不少潛力靶點(diǎn)的在研，比如在mCRC患者中有12%的BRAF突變、有5%～7%比例的HER-2突變、超50%比例的KRAS突變。

BRAF突變：結(jié)直腸癌中的該突變與較短的總生存期相關(guān)，目前針對(duì)該靶點(diǎn)突變的結(jié)直腸癌，已有恩拉非尼與瑞戈非尼兩款新藥上市，國(guó)內(nèi)外指南也將與其相關(guān)的雙藥化療或三藥化療列為一線治療方案。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

在一項(xiàng)評(píng)估西妥昔單抗+康奈非尼+比美替尼（EGFR單抗+BRAF+MEK）在mCRC患者二線或后線治療中的療效Ⅲ期BEACON研究中，其臨床結(jié)果可觀。各國(guó)指南也因此將其作為BRAF突變型mCRC的二線治療方案。

HER-2突變：該突變類型在mCRC患者占比約5%～7%，雖其市場(chǎng)雖較其他靶點(diǎn)較小，但同時(shí)其市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)也相對(duì)更寬裕，這對(duì)部分初創(chuàng)型Biotech尤為友好。

數(shù)據(jù)顯示，目前全球范圍內(nèi)共有11款針對(duì)HER-2突變的活躍管線在研，其中基因泰克Pertuzumab與Trastuzumab的結(jié)直腸癌適應(yīng)癥已成功獲批上市；默沙東Tucatinib也進(jìn)入了注冊(cè)申請(qǐng)階段；恒瑞的SHR-A1811是現(xiàn)階段唯一一款針對(duì)結(jié)直腸癌的臨床Ⅲ期管線。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

在一項(xiàng)評(píng)估曲妥珠單抗+拉帕替尼治療難治性KRAS突變、HER-2過表達(dá)mCRC患者的療效的多中心開放標(biāo)簽的Ⅱ期試驗(yàn)中，療法獲得了30%的ORR，且中位PFS和OS分別達(dá)到5個(gè)月和11.5個(gè)月，基于該結(jié)果，曲妥珠單抗和拉帕替尼方案在2019年被納入NCCN指南。

同時(shí)，由于靶向HER-2 ADC技術(shù)現(xiàn)階段的熱度較高，對(duì)于該靶點(diǎn)結(jié)直腸癌療法中，也是ADC療法相對(duì)集中的靶點(diǎn)選擇，比如恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1811、阿斯利康的DS-8201。

RAS突變：KRAS基因是多種實(shí)體腫瘤的重要驅(qū)動(dòng)基因，從20世紀(jì)80年代被發(fā)現(xiàn)以來一直被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)，直到KRAS G12C抑制劑的出現(xiàn)打破了這種困境。并且該靶點(diǎn)突變類型也是所有CRC患者中占比最高的存在，幾乎有一半的患者集中于此。細(xì)節(jié)上可分為KRAS G12C與KRAS G12D兩大類型。

針對(duì)KRAS G12C突變，目前全球領(lǐng)域已報(bào)道了多種KRAS G12C抑制劑聯(lián)合EGFR單抗在結(jié)直腸癌中的療效，總體上，客觀有效率在25%~45%，中位PFS為4.5~7.6個(gè)月。目前已知布局結(jié)直腸適應(yīng)癥的新藥以安進(jìn)的SOTORASIB（AMG 510）為主，第一個(gè)應(yīng)用于臨床的KRAS G12C抑制劑，臨床結(jié)果效果顯著。而除此之外，二代KRAS G12C抑制劑Olomorasib、RMC-6291等適應(yīng)癥為實(shí)體瘤的新藥，雖未被列入本次活躍管線中，但臨床試驗(yàn)中也同樣涉及部分結(jié)直腸患者，且均表現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制作用。

針對(duì)KRAS G12D突變，其相較KRAS G12C突變?cè)谙到y(tǒng)腫瘤中發(fā)生率更高，但其同樣已有多個(gè)在研的KRAS G12D突變體特異性抑制劑，目前有臨床療效披露的是來自恒瑞公司的KRAS G12D的抑制劑HRS-4642。

初步臨床結(jié)果顯示，當(dāng)前KRAS G12D抑制劑單藥治療在結(jié)直腸癌中療效受限，未來還需要探索聯(lián)合上游或下游的多靶點(diǎn)阻斷的治療模式。

結(jié)語(yǔ)：

多維度破局之路

就現(xiàn)如今的結(jié)直腸癌治療而言，其已然正在從單純的“延長(zhǎng)生存”向“精準(zhǔn)治愈”邁進(jìn)，期間靶向治療所彰顯的優(yōu)勢(shì)也正在被患者、醫(yī)務(wù)工作者與研發(fā)人員認(rèn)可。

在技術(shù)方向方面，區(qū)別于傳統(tǒng)單抗療法，ADC、雙/多抗、CAR-T等新時(shí)代技術(shù)療法的加入，使得結(jié)直腸癌治療的領(lǐng)域迎來了更多治愈可能。

在免疫治療層面，雙免疫檢查點(diǎn)阻斷模式進(jìn)步、免疫聯(lián)合靶向提高療效水平以及LAG-3抑制劑等新型免疫靶點(diǎn)的出現(xiàn)，極大地?cái)U(kuò)寬了免疫治療的受眾群體。

在靶點(diǎn)開拓層面，一方面?zhèn)鹘y(tǒng)靶點(diǎn)在不斷優(yōu)化中形成了以EGFR+MET、EGFR+CD28等為首的系列雙抗組合，另一方面RAS、HER2、BRAF與BRAF全新靶點(diǎn)的出現(xiàn)也給行業(yè)帶來更多差異化競(jìng)爭(zhēng)的可能。

更關(guān)鍵的是，無論上述哪個(gè)層面，中國(guó)儼然已成為新時(shí)代結(jié)直腸癌新藥研發(fā)的重要力量，本土企業(yè)中如恒瑞醫(yī)藥（SHR-A1811、HRS-4642等）、信達(dá)生物（信迪利單抗、IBI310）、百利藥業(yè)（BL-B01D、BL-M17D1）康方生物（AK112、AK-104）等，其布局管線均能與全球頭部療法一較高下。

盡管結(jié)直腸癌新藥研發(fā)過程中挑戰(zhàn)重重，但靶向、免疫、細(xì)胞治療與新技術(shù)的融合，也必將借中國(guó)藥企之手，為患者帶來更多曙光。