有些疾病讓人只能永遠看著天，而有的疾病同樣也只能永遠讓人看著地，這就是強直性脊柱炎。

關于強直性脊柱炎（AS）的痛點，除了晨起時那猶如被水泥澆筑般僵硬的脊柱外，這種慢性炎癥性疾病像一場悄無聲息的“骨骼侵蝕戰”，從骶髂關節蔓延至脊柱，甚至波及髖、膝等外周關節，最終讓患者陷入“身體逐漸石化”的困境。

而這種“不死的腫瘤”對病患生物質量的打擊甚至比絕大多數絕癥更令人絕望。

400萬人終年直不起腰

嚴格意義上講，強直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一種難治性慢性炎癥性自身免疫病，主要侵犯骶髂關節、脊柱、脊柱旁軟組織及外周關節，可伴發關節外表現，嚴重者可發生脊柱畸形和強直，以骶髂關節及脊柱疼痛、僵直為主要癥狀。

圖片來源：參考文獻

數據來源：參考文獻[1]

AS在世界各地分布廣泛，不同種族和地區間的患病率差異較大。目前數據上看中國與意大利的患病率明顯更高，意大利為0.37%、中國為0.3%。全國約有400萬左右AS患者，其男女患病比例為2∶1~4∶1，發病年齡多為15~40歲，因此該病對我們勞動力的影響原則上大于很多絕癥。

AS進展緩慢，病程長，且目前尚無徹底根治的方法，因此患者可帶病生存多年，這就形成了AS患病率較高而發病率低的特點。據報道，AS的發病率為每年0.5～14/10萬，且發病率基本穩定。

據統計，約有2/3的強直性脊柱炎患者會出現不同程度的全身多個關節病變，大約10%—30％[1]髖關節受累者最終會發生不同程度的骨壞死；95%的患者腰椎、骶髂、胸椎、頸椎等多處脊柱關節病變畸形等，出現彎腰下蹲受限、行走困難，喪失行動能力等。

圖 中國強直性脊柱炎患病人數

來源：弗若斯特沙利文，藥智咨詢整理

總體上看，中國作為AS疾病的好發地區，其潛在病患群體與治療市場巨大，且由于其疾病發展存在兩大顯著特點，其一是致殘率高，患者如沒能得到及時治療或治療不當，三年致殘率約為45.5%，五年致殘率高達70%以上；其二是起病隱匿，其初期癥狀多不典型，致使漏診或誤診為一般腰痛疾病，據統計我國強直性脊柱炎誤診概率高達70%，平均誤診年限為4年，超過50%的強直性脊柱炎患者確診時已經發展到中期。

因此，臨床上改疾病類型，無論是治療意愿、未來增長空間、治療周期對新藥研發企業的吸引力不可謂不小。

據智研咨詢預測（見下圖），2014至2022年，中國AS治療藥物市場規模從70.64億元增至116.55億元，年復合增長率達6.2%。

圖 2014-2022年中國強直性脊柱炎治療藥物市場規模及產值

來源：智研咨詢，藥智咨詢整理

基礎研究，推動病因與發病機制完善

AS屬于國際重大疑難病，其病因和發病機制尚不明確。目前，廣受認可的AS發病機制包括遺傳因素、免疫因素以及經典成骨通路的影響，各機制間相互聯系，共同導致AS疾病進展。[2]

其中，遺傳因素是AS最主要的致病因素，科學家認為與AS相關的基因是人白細胞抗原B27(HLA—B27)。HLA-B27在亞洲普通人群中的陽性率僅4%-8%，但AS患者的HLA-B27陽性率卻高達達90%~95%。[3]

因此，從機制上看，關節炎多肽由HLA-B27向CD8+T淋巴細胞呈遞，觸發CD8+T淋巴細胞。內質網氨基肽酶1/2(Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase1/2，ERAP1/2)的錯誤剪切會產生異常的多肽，導致HLA-B27游離重鏈和同源二聚體在細胞膜上循環，抗原呈遞細胞將HLA-B27二聚體呈遞給殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors，KIR)和白細胞免疫球蛋白樣受體，AS患者KIR3DL2+CD4+T淋巴細胞增殖，激活NK細胞和Th17細胞，IL-17產生增加，這些細胞主要分泌腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)和干擾素-γ(Interferon-γ，IFN-γ)。IL-17與TNF-α或IFN-γ協同作用，刺激炎癥因子的釋放，影響骨結構，從而在AS的發生發展中發揮作用。

當然，除HLA-B27外，HLA-B07、HLA-B57、HLA-B51、HLA-B47、HLA-B40、HLA-B13等HLA-B等位基因與AS易感性也顯著相關，且其它相關HLA分子可能使AS與其他疾病相關聯。例如，HLADRB1*0103同為AS和克羅恩病(Crohn’s disease)的主要風險基因之一，與克羅恩病患者常并發AS相吻合。

非靶向藥時代：傳統治療的多方局限

目前，AS尚無根治方法，治療主要目的是緩解病患的癥狀和體征、最大程度恢復背部及關節使用功能，同時防止關節損傷和全身并發癥，從而提高患者生活質量。

通常情況下，手術只適用于嚴重病例，如關節置換術或脊柱矯形術，但對于卻大多數AS患者物理治療（熱療、磁療、按摩等）與藥物治療則是最主要的治療方式。

在AS的藥物治療方面，目前主要分為非甾體抗炎藥、糖皮質激素與抗風濕病類藥物三大類。

• 非甾體抗炎藥（NSAIDs），作為AS臨床指南首推，其通過抑制環氧酶（COX）活性，減少前列腺素合成，從而改善脊柱或外周關節的癥狀，比如常見的布洛芬、雙氯芬酸、蔡丁美酮、美洛昔康等，但原則上其僅能緩解癥狀，無法阻止骨破壞和疾病進展，且存在惡心嘔吐、潰瘍和出血等胃腸道不良反應和腎臟損害等不良反應。

• 糖皮質激素，主要針對急性虹膜睫狀體炎等關節外癥狀，抗炎效果良好，但其嚴重的全身性副作用（如骨質疏松、代謝紊亂）限制了長期應用，在AS的長期治療中價值小，指南明確建議避免系統性使用。
  

• 抗風濕病類藥物，如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤等藥物確實能一定程度上緩解病情，但僅在當患者對NSAID耐受性差，不能理想地控制病情，或當患者出現了外周關節炎時使用。
  

總而言之，AS的藥物治療情況局限性極大，現有治療幾乎清一色以“緩解癥狀”為目的，對患者的疾病發展，病因清楚幾乎沒有任何作用，因此，臨床上迫切需要一系列能針對其發病機制，延緩疾病發生發展、甚至根治的特效藥物。

靶向藥時代：新的希望出現

隨著全球基礎醫學水平的上漲，越來越多關于AS的發病機制得被層層揭曉。近年來，以生物制劑和靶向小分子藥物為代表的靶向創新療法陸續問世，推動AS的治療逐步從癥狀控制轉向靶向治療。

從作用靶點來看，目前用于治療AS的生物制劑主要包括TNF-α抑制劑（依那西普、阿達木單抗、英夫利西單抗等）和IL-17抑制劑（司庫奇尤單抗、依奇珠單抗等），以及小分子藥物JAK抑制劑（托法替布、烏帕替尼等）。

并且，《強直性脊柱炎長期管理專家共識》中指出，從衛生經濟學角度，對于活動期患者，生物制劑較傳統治療如非甾體抗炎藥（NSAIDs）、物理療法等更經濟、更有效。這也導致臨床上AS患者對于靶向制劑的接受程度上漲，整體藥物市場規模與研發熱情也同樣水漲船高。

三大靶點主導上市

據藥智數據統計，目前全球已上市的AS治療藥物超過80個，其中AS創新生物制劑和小分子靶向藥共35款，包括小分子制劑共18個，靶點包括PTGS1/2、JAK1/2/3等；生物制劑共17個，靶點包括IL17A、TNF-α等。

國內外進入臨床階段和已上市的AS治療藥物中，管線數量排名前十的靶點均為成熟靶點，產品管線均在臨床I期以后，主要包括IL17A、PTGS1/2、JAK1、PTGS1。其中，IL17A靶點有6個產品上市，PTGS1/2靶點有5個產品上市，JAK1靶點有4個產品上市，PTGS1靶點有5個產品上市。

圖 全球及中國AS治療藥物研發靶點排行TOP10

來源：藥智數據，藥智咨詢整理

TNF-α、IL-17和JAK1是國內AS治療創新藥研發布局最集中的靶點。

• TNF-α抑制劑方面，目前國內市場多以仿制藥為主，并無國產TNF-α抑制劑創新藥上市，且整體市場趨于飽和，其高昂的開發成本和耐藥及應答不足問題也阻礙了國內創新藥的開發。截至目前，國內共7個阿達木單抗、4個依那西普、4個英夫利西單抗生物類似藥上市。并且國內藥企青睞TNF-α抑制劑生物類似藥還有一個更重要的原因，即除AS外，該類型藥物在其余自免疾病的應用也相對程度，市場空間更大（2023年TNF-α抑制劑中國市場總規模已達55億元）。

• IL-17抑制劑方面，其主要通過直接阻斷骨破壞關鍵通路，抑制病理性新骨形成，在延緩影像學進展方面更具優勢，目前國產藥品方面僅有恒瑞醫藥的夫那奇珠單抗和智翔金泰的賽立奇單抗。其中，賽立奇單抗通過雙載體噬菌體平臺技術穩定藥物分子，延長療效持續時間并降低給藥頻率，在藥物依從性上具備優勢。且人源化抗體結構也使其擁有比同類藥更高的IL-17A親和力，能更高效阻斷IL-17A/IL-17R信號通路，強化骨破壞抑制效果。
  

• JAK抑制劑方面，作為靶向制劑中的小分子代表，通過口服給藥便利性填補生物制劑的不足。其中艾瑪昔替尼則通過引入特色藥效團結構組合，更加精準作用于JAK1，對JAK2及JAK3的抑制作用明顯更低，顯著減少貧血、血小板減少等造血系統不良反應，利于長期用藥。
  

新藥叢生

AS創新藥物研發進展

據藥智數據統計，全球處于臨床研究階段的AS治療藥物研發管線共43條，其中中國有33條。國內外已有研發管線多集中在臨床后期，已遞交臨床申請的管線共7個，臨床III期管線共15個。

表 國內臨床后期AS治療藥物

來源：藥智數據，藥智咨詢整理

國內該領域中，進入臨床后期的管線逐漸由TNF-α抑制劑向著更具趨勢性的靶點發展，生物制劑方面為IL-17抑制劑，小分子制劑為JAK抑制劑。

其中，麗珠制藥和鑫康合生物合作研發的LZM-012/XKH004是國產進展最快的IL-17A/F雙抗，同時阻斷兩種促炎因子，其AS治療臨床III期實驗成功達到臨床終點，顯示出同類最佳的治療潛力，在安全性上與已上市的同類藥物不良事件發生率相當。

技術+市場

AS未來趨勢明顯

技術趨勢：

以TNF-α抑制劑、IL-17抑制劑和JAK1抑制劑為代表的靶向藥物正逐步取代傳統非甾體抗炎藥（NSAIDs），逐步成為AS的核心治療手段。

生物制劑方面，相比TNF-α抑制劑，IL-17抑制劑除抗炎鎮痛作用外，還可抑制新骨形成，顯著改善長期預后，使得IL-17成為目前國內企業布局最多的AS治療藥物靶點，國產藥物通過人源化抗體設計、IL-17A/F雙抗等技術優化提升療效和安全性，目前已有多條國產藥物管線上市和進入臨床后期，預計IL-17抑制劑未來將會是AS治療藥物的主要研發方向。

小分子靶向藥物方面，JAK1抑制劑具備口服便利性，利于AS患者長期治療，且上市和在研藥物已克服傳統JAK靶向藥選擇性不足的缺陷，已有管線上市和進入臨床后期，未來JAK1抑制劑將在AS治療領域占據更重要的地位。

市場趨勢：

近期國產AS創新治療藥物密集獲批，標志著中國藥企從生物類似藥向原研創新的跨越。國產藥物通過人源化抗體設計等技術優化提升療效和安全性、同時大幅降低治療成本，雙特異性抗體等前沿方向也為攻克難治性AS提供新路徑。未來隨著更多國產藥物上市，AS靶向治療藥物領域將在逐步實現國產替代的同時，滲透率進一步提升，市場規模不斷增長。

仿制藥方面，目前TNF-α抑制劑仿制藥市場因國產低價競爭趨于飽和，已倒逼原研藥降價，提升了TNF-α抑制劑的藥物可及性，推動市場發展；隨著IL-17等靶點藥物專利到期，相關生物類似藥和小分子仿制藥研發或將加速布局。政策驅動下，醫保集采持續壓低價格，更廣泛地提升AS治療藥物可及性。

小結

強直性脊柱炎作為一種難治性自身免疫病，全球患者超400萬，致殘率高且治療需求迫切。傳統藥物（NSAIDs等）僅能緩解癥狀，無法阻止疾病進展。

近年來，TNF-α、IL-17、JAK抑制劑等靶向生物制劑逐步成為核心療法。國產IL-17、JAK抑制劑創新藥憑借技術突破打破進口壟斷，國產TNF-α仿制藥通過低價競爭倒逼原研藥降價，推動藥物可及性提升。

未來AS治療將向靶向化、普惠化發展。